Antitrombin III v plasmě

Antitrombin III je fyziologický inhibitor inaktivující trombin a faktor Xa. Snížené množství ATIII bývá při jeho nízké produkci v játrech, při zvýšené spotřebě při intravaskulárních trombózách, sepsích nebo při nefrotickém syndromu. Je indikátorem poruchy jaterní buňky a diseminované intravaskulární koagulace.

Při sepsích je spotřebováván i nekoagulačními mechanismy - cestou prostacyklinů snižuje toxické působení leukocytů a snižuje poškození cévní stěny a její propustnost (brání orgánovému poškození).

Pro antikoagulační efekt heparinu, který je antitrombinem zprostředkován, je potřebná hladina více než 30 %. Hladina AT III u mužů klesá s věkem, u žen po menopauze je nižší než u mužů. Děti do půl roku života mají sníženou hladinu, poté hladina AT III dosáhne normálních hodnot.

OSN-SAbstraktOSN-E

Antitrombin (AT) je jednořetězcový alfa-2-glykoprotein, o molekulové váze 62 000 Da. Gen pro jeho syntézu je uložen na chromozomu 1. Patří mezi inhibitory proteáz a je základním inhibitorem aktivovaných koagulačních faktorů. Patří mezi negativní reaktanty akutní fáze zánětu.

OSN-SOdkazy na jiné relevantní dokumenty, další informaceOSN-E

Syndrom DIC

Alfa-2-makroglobulin

OSN-SBiologická, chemická nebo fyzikální charakteristikaOSN-E

Molekula AT má 2 funkční oblasti. Reaktivní část (RS – reaktive site) pro aktivované faktory a část vážící heparin (HBS – heparin binding site). Inaktivace aktivních koagulačních faktorů probíhá vazbou na RS v poměru 1 : 1. Vzniká tak komplex aktivovaný faktor – antitrombin, který je inaktivní a je odstraněn v RES z cirkulace. Vznik komplexu je výrazně (2000x až 4000x) urychlen za přítomnosti heparinu. Negativně nabitá molekula heparinu se nekovalentně váže svou pentasacharidovou sekvencí na HBS antitrombinu - na pozitivně nabité Arg⁴⁷ (A - helix) a Lys¹²⁵, Arg ¹²⁹, Arg ¹³², Lys ¹³³ (D – helix). Tím změní konformaci molekuly antitrombinu a zvýší dostupnost RS pro aktivované faktory. Nízkomolekulární heparin má menší molekulu a konformační změna je jiná. Proto se projeví ve snížené schopnosti vyvazovat FIIa, schopnost vazby ostatních aktivovaných faktorů zůstává. Frakcionované hepariny jsou proto charakterizovány poměrem anti IIa/anti Xa aktivity. Nefrakcionovaný heparin má tento poměr 1/1, frakcionované hepariny od různých výrobců se v poměru liší (závisí to na velikosti molekuly).

Kromě různých heparinů zvyšují inaktivační reaktivitu AT i glykosaminoglykany z endoteliálních buněk (heparan-sulfát, endogenní heparin, dermatan-sulfát).

OSN-SFyziologická, patologická roleOSN-E

Antitrombin je základním inhibitorem koagulačního systému. Vyvázáním aktivovaných faktorů (nejvíce IIa, Xa, méně IXa, XIa, XIIa, kalikrein) zpomaluje rychlost koagulace. Základním předpokladem správné funkce je jeho dostatečná hladina a správná chemická struktura aktivních center.

Deficit antitrombinu I typu – pokles hladiny (nízká aktivita i hladina antigenu):

• nejčastěji pokles mechanismem konzumpce při aktivaci koagulace (DIC), spotřebovává se i při terapii heparinem
• při sepsích je AT jednak spotřebován při aktivaci koagulace, jednak je štěpen elastázami neutrofilů. Role antitrombinu je zde významnější než jen jako koagulačního inhibitoru. AT zvyšuje uvolňování prostacyklinu I2 (PGI2) z endotelií a redukuje orgánové poškození indukované uvolněním cytokinů.
• snížená syntéza při jaterních onemocněních
• zvýšené ztráty při nefrotickém sy
• vrozený deficit (asi 0,02% populace)
• léčba estrogeny

Deficit antitrombinu II typu – funkční defekt (nízká funkční aktivita při normální hladině antigenu):

• defekt v RS – porucha schopnosti vázat aktivované faktory
• defekt HBS – dysfunkční vazba heparinu
• pleiotropní defekt (RS i HBS) – kombinovaná vada

OSN-SPůvod, zdroj, vývojOSN-E

Antitrombin je syntetizován převážně v játrech, menší měrou v endoteliích. K jeho syntéze není nutná přítomnost K vitaminu.

OSN-SOrgánová, tkáňová lokalizaceOSN-E

Je přítomen v plazmě i v mimo cévy ve tkáních. Hladiny jsou v obou systémech v rovnováze.

Normální aktivita v plazmě dospělých je 0,8 – 1,2 (80 – 120%). U novorozenců je nižší 0,5 – 0,7 (50 – 70%). Tato nižší aktivita je kompenzována vyšší hladinou alfa-2-makroglobulinu. Aktivita kritická z hlediska trombofilie je 0,5 (50%), u těhotných již 0,8 (80%).

OSN-SBiologický poločas, doba přežíváníOSN-E

Poločas v plazmě je 45 – 60 hodin bez přítomnosti heparinu. Heparin zvyšuje obrat a zkrátí poločas na 37 hodin.

OSN-SLiteraturaOSN-E

Kolde H.J.: Haemostasis, physiology, pathology, diagnostics, 2001

Malý J. a kol: Antitrombin III u některých stavů ve vnitřním lékařství, Vnitřní lékařství 43, 1997, str 645 – 648

Michiels j.j., Hamulyák K.: Laboratory Diagnosis of Hereditary Threombophilia, Seminars in thrombosis and hemostasis, 1998, Vol.24, No 4

Kvasnička j.: Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi, Grada 2003

OSN-SAutorské poznámkyOSN-E

Eva Fenclová