Regulace syntézy cholesterolu:

  1. Rychlá regulace - Inhibice HMG-CoA reduktázy fosforylací (aktivní stav - defosforilovaná) katalyzováná AMP- dependentní proteinkinázou. Kináza je aktivní při vysoké koncentraci AMP v buňkách. Regulace syntézy cholesterolu je kontrolována hormonálně. Glukagon a epinefrin (zvyšují cAMPv buňkách) snižují syntézu cholesterolu, inzulín stimuluje aktivitu HMG-CoA reduktázy, zvyšuje syntézu cholesterolu (vede k poklesu intracelulárního cAMP a tedy  k aktivaci HMG-CoA reduktázy).
  2. Pomalá regulace – Proteolytická regulace HMG-CoA reduktázy – rychlá syntéza mevalonátu vede ke vzestupu degradace HMG-CoA reduktázy a opačně.
  3. Ppomalá regulace – Transkripční regulace závislá na koncentraci sterolů v intracelulárním prostoru. I v tomto procesu je klíčovým enzymem HMG-CoA reduktáza.

Steroly kontrolují transkripci asi 30ti genů, které ovlivňují syntézu nejen cholesterolu ale také TAG, fosfolipidů a mastných kyselin.

Aktivace transkripce genů pro syntézu cholesterolu je kontrolována přes regulaci     štěpení transkripčního faktora SREBP (sterol regulated element binding protein). SREBP je lokalizován v membráně endoplazmatického retikula, do cytoplazmy vyčníva dvěma doménami – N terminální doménou a C terminální doménou. Při poklesu sterolů v intracelulárním prostoru dochází k stěpení intaktního SREBP a k uvolnění jeho N terminální domény do cytosolu. Uvolněná doména pak migruje do nukleonu a řídi transkripci. Vzestup intracelulární koncentrace sterolů vede ke inhibici stěpení SREBP.

Aktivace štěpení SREBP je složitý proces který je kontrolován SREBP cleavage-activating protein (SCAP), jeho vazbou na C terminální doménu SREBP. SCAP pozitivně stimuluje stěpení SREBP (steroly inhibují působení SCAP na SREBP), vazba C terminální domény SREBP a C terminální domény SCAP umožní translokaci tohoto komplexu do Golgiho aparátu. V Golgiho aparátě se komplex potkáva s aktivními proteázami S1P (site-1protease) a S2P (site-2 protease, zinek obsahujíci metallopreteáza), které štěpí SREBP. Uvolněný N terminální konec pak migruje do nukleonu a aktivuje transkripci příslušných genů.

 

 

 

 

Další informace

Cholesterol

Cholesterol v séru

Cholesterol: syntéza

 

Jana Franková